Современные тенденции в патологии рака желудка. Роль патолога в диагностике и лечении пациентов с раком желудка.
ДЛЯ ВРАЧЕЙ
Высокий уровень заболеваемости раком желудка, высокая гетерогенность опухолей и невозможность оценить прогноз и эффективность различных методов лечения требует углубленного изучения биологии данной группы опухоли и совместной работы врачей различных специальностей. Это определяет необходимость для патолога быть в курсе последних достижений, касающихся биологии и патологии рака желудка. В данном обзоре мы представили основные тенденции, касающиеся молекулярной биологии, канцерогенеза и патологии рака желудка, обсуждаемые специалистами и представленные на XXXII Европейском Конгрессе патологов (ESP) и XXXIII Конгрессе Международной Академии патологии (IAP), 5-9 декабря 2020 г.
1. Вопросы этиологии и канцерогенеза.
1.1 Старение и хроническое воспаление, ассоциированное со старением («инфламейджинг») как фактор риска рака желудка.
В развитии возраст-ассоциированных заболеваний важную роль играет хроническое слабо выраженное неинфекционное воспаление, так называемое «инфламейджинг» (inflammaging). Эволюционно эта форма воспаления направлена на репарацию тканей при воздействии повреждающих факторов. Однако, постоянное воздействие их приводит к хронизации воспаления, сопровождающееся подавлением анти-воспалительных факторов и активацией провоспалительных цитокинов. Инфламейджинг протекает бессимптомно, длительно, но сопровождается индукцией процессов старения клеток и нарушения репарации. Изменения в тканях, индуцированные воспалением, могут влиять на активность генов и дифференцировку клеток, создавая предпосылки для развития рака.
1.2 Роль желудочной микробиоты в развитии и прогрессии рака.
Изменение состава микробиоты желудка может индуцировать процессы старения и инфламейджинга. Микробиота пациентов с хроническим гастритом и раком желудка существенно отличается. Использование кислот-редуцирующей терапии и эрадикация H.pylori приводит к изменению микробиоты желудка с заселением его кишечной микрофлорой, с увеличением синтеза нитрита и N- нитрозамина, обладающих генотоксическим потенциалом.
1.3 Роль инфекции, вызванной Helicobacter pylori и вирус Эпштейна-Барр в активации молекулярного пути PI3k/AkT/mTor.
Активация PI3k/AkT/mTor молекулярного пути является одним из ключевых факторов прогрессии рака желудка, обеспечивающего выживаемость опухолевых клеток, подавление апоптоза, промоцию эпителиально-мезенхимального перехода и хеморезистентности. Хроническая инфекция, вызванная Helicobacter pylori и вирус Эпштейна-Барр может индуцировать эпигенетические изменения в генах, связанных с этим путем, что открывает новые возможности для терапии рака желудка.
2. Какую информацию ждет клиницист от патолога при исследовании материала при раке желудка?
- Дифференциальная диагностика тяжелой дисплазии эпителия (high grade) и интрамукозальной карциномы
- Точный гистотип опухоли с учетом редких форм
- Стадия по системе TNM с оценкой краев резекции
- Оценка степени регрессии опухоли (TRG ) после проведения нео-адьювантной терапии
- Оценка опухолевой гетерогенности (с использованием иммуногистохимии и молекулярной генетики)
- Оценки опухолевого микроокружения, особенно опухоль-ассоцированных лимфоцитов и статус их экспрессии PDL1, а также подтипов опухоль-ассоциированных макрофагов
3. Биомаркеры в оценке прогноза и лечения при раке желудка
- HER2 – возможность таргетной терапии при неоперабельном и метастатическом раке желудка
- Оценка MSI (статуса микросаттелитной нестабильности) при подборе классической химиотерапии
- Биомаркеры для иммунотерапии с таргетами к PDL1/PD-1
– Высокий статус MSI+EBV+
– Экспрессия PDL1 (CPS)
- Биомаркеры в разработке
– Клаудин 18.2 при диффузном раке желудка
– Реаранжировка гена FGFR, амплификация MET, слияние гена NTRK, утрата гена ATM
4. Молекулярная классификация рака желудка
Современная гистологическая классификация не в полной мере коррелирует с прогнозом для опухолей. Зачастую под определённым морфологическим паттерном, например рак с перстневидными клетками, могут скрываться гетерогенные опухоли с разными вариантами течения. Это требует более углубленного молекулярно-генетического анализа с последующим сопоставлением с морфологией.
В настоящее время предложены два варианта классификаций рака желудка, основанных на особенностях молекулярно-генетических изменений.
4.1. The Cancer Genome Atlas (TCGA) (2014) классификация выделяет следующие:
4.2. The Asian Cancer Research Group (ACRG) (2015)
Параллели между морфологическими и молекулярно-генетическими классификациями:
5. Методы Digital pathology и глубокого машинного обучения в диагностике рака желудка
Использование методов digital pathology и машинного обучения стало возможным при диагностике рака желудка в биопсийном материале. Кроме того, использование мультиплексного иммунофлюоресцентного окрашивания вместе с компьютерным анализом изображений позволяет оценить состояние компонентов стромы опухоли, в том числе опухоль-ассоциированных лимфоцитов, являющихся прогностическими и таргетными биомаркерам.
Ряд исследователей продемонстрировало возможности глубокого машинного анализа обычных гистологических препаратов опухолей, окрашенных гематоксилином-эозином, для выделения опухолей с потенциально высоким риском микросаттелитной нестабильности, что позволяет более точно с меньшими затратами оценить индивидуальные особенности опухоли.
При подготовке материала использованы:
1. Canale M, Casadei-Gardini A, Ulivi P, Arechederra M, Berasain C, Lollini P-L, Fernández-Barrena MG, Avila MA. Epigenetic Mechanisms in Gastric Cancer: Potential New Therapeutic Opportunities.International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(15):5500. https://doi.org/10.3390/ijms21155500
2. Carneiro F. Do we need pathologists for gastric cancer diagnosis? Symeonidis Lecture// XXXII Европейского Конгресс патологов (ESP) и XXXIII Конгресс Международной Академии патологии (IAP), 5-9 декабря 2020 г.
3. Chieh-Chang Chen, Jyh-Ming Liou, Yi-Chia Lee, Tzu-Chan Hong, Emad M El-Omar, Ming-Shiang Wu. (2021) The interplay between Helicobacter pylori and gastrointestinal microbiota. Gut Microbes 13:1. https://www.tandfonline.com/doi/abs/
4. Fattahi S., Amjadi-Moheb F.,Tabaripour R, et al., PI3K/AKT/mTOR signaling in gastric cancer: Epigenetics and beyond.// Life Sciences (2018). https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118513
5. Ferreira RM, Pereira-Marques J, Pinto-Ribeiro I, et al. Gastric microbial community profiling reveals a dysbiotic cancer-associated microbiota Gut 2018;67:226-236.
6. Fiorillo C., Laterza V., Quero G., Menghi R., et al. From biology to surgery: One step beyond histology for tailored surgical treatments of gastric cancer//Surgical Oncology,Volume 34,2020,Pages 86-95, https://doi.org/10.1016/j.suronc.2020.04.004.
7. Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P. et al. Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol 14, 576–590 (2018). https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4
8. Garcia-Pelaez J., Barbosa-Matos R., Gullo I., Carneiro F. and Oliveira C. (2021), Histological and mutational profile of diffuse gastric cancer: current knowledge and future challenges. Mol Oncol. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12948
9. Oya, Y, Hayakawa, Y, Koike, K. Tumor microenvironment in gastric cancers. Cancer Sci. 2020; 111: 2696– 2707. https://doi.org/10.1111/cas.14521
10. Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020; 396:635–48.
Пасечник Д.Г.
к.м.н., доцент,
врач-патологоанатом UNIM
