Цифровая патология в России: опыт и перспективы

РМЖ «Медицинское обозрение» №6 от 30.08.2018

В статье описаны общие принципы цифровой патологии, доступные в России современные ресурсы, а также возможные направления развития данной технологии с использованием обучения нейросетей.

Патологическая анатомия — раздел медицинской науки, занимающийся как осуществлением посмертных исследований, так и прижизненной диагностикой, причем последняя занимает, вопреки общественному мнению, более 90% рабочего времени врача-патологоанатома [1]. Трудно переоценить значимость прижизненной патанатомической диагностики, учитывая, что она часто является решающим фактором при принятии решения об окончательном диагнозе и соответствующей стратегии лечения. В онкологической диагностике, в частности, морфологический диагноз включает в себя не только принятие решения о злокачественности или доброкачественности процесса, точное типирование опухоли, но и, зачастую, определение потенциальной эффективности современных таргетных препаратов.
Несмотря на важность, патологическая анатомия сегодня испытывает большую нехватку специалистов. По разным оценкам, в среднем в странах ЕС вакантны порядка 20–30% позиций врача-патологоанатома, в США — около 20–25% [2], в России нехватка специалистов может достигать 45% [3].
Положение патоморфологических служб как в России, так и за рубежом также осложняется тем, что для качественной диагностики важно соблюдение принципов субспециализации [4] и коллегиальности [5]. В настоящее время большинство клиницистов-онкологов имеют субспециализацию и требуют от патолога углубленной и полной информации в каждом случае злокачественного новообразования. Патолог общего профиля просто не может обеспечить соответствующего клинициста необходимыми данными.
В настоящее время практика получения «второго мнения» от узкоспециализированного врача-патологоанатома значительно упрощена путем внедрения телепатологии. Пересмотр случаев с применением цифровой диагностики и привлечением субспециализированных патологов позволяет полностью изменить первичный диагноз патологов широкого профиля в 50,8–53,3% случаев, что ведет к последующему изменению плана лечения и прогноза заболевания [6, 7]. Причиной такой высокой частоты диагностических расхождений в окончательном диагнозе является отсутствие знаний о редких или необычных опухолях у патологоанатомов широкого профиля [8]. Исследование ошибок в диагностике опухолей мягких тканей показало, что в 6% случаев патолог ошибочно определяет доброкачественный процесс как злокачественный или наоборот — определяет, например, шванному как лейомиосаркому, а лейомиосаркому как реактивные изменения [9]. Почти все расхождения имели место в связи с различиями в интерпретации опухоли между патологами общей практики и патологами, являющимися участниками мультидисциплинарной команды по изучению сарком.
По нашим неопубликованным данным, при анализе 556 консультационных случаев из архива нашей референсной лаборатории корректировке по клинически значимым параметрам подверглись 82% диагнозов, причем 14% из них получили критическую корректировку — не подтвердился злокачественный процесс или доброкачественный процесс оказался злокачественным. Наибольший процент расхождений в диагностике коснулся опухолей лимфоидной ткани, предстательной железы, мягких тканей и костей.
Таким образом, на настоящем этапе развития патологоанатомической службы в России одной из самых масштабных проблем является отсутствие достаточного количества узкоспециализированных патологов, что негативно сказывается на диагностическом и лечебном процессе. Это особенно актуально для патологоанатомических отделений, расположенных вне крупных городов, где возможность отправить материал пациента для консультации в специализированную онкологическую клинику недоступна.

     Система телепатологии, SAAS-платформа

     Одним из вариантов решения описанной проблемы является создание системы телепатологии — перевода морфологических исследований из физического в цифровой формат с последующей быстрой и качественной передачей полученных цифровых гистологических препаратов специалистам.
В практическом смысле цифровая патология существует и развивается уже почти 50 лет. Впервые черно-белые фотографии микропрепаратов были дистанционно переданы в Бостоне (США) в 1968 г. [10]. Затем фотографии стали делать цветными, повышали их качество и пробовали новые средства передачи изображений; диагностический процесс, происходящий под микроскопом, стали снимать на видеокамеру и т. д. Однако эти методы не были внедрены в клиническую практику ввиду недостаточного для точной диагностики качества получаемых изображений и невозможности сфотографировать весь гистологический препарат целиком при разных увеличениях микроскопа.

В 1999–2000 гг. появилась технология создания изображения всего гистологического препарата (whole slide imaging (WSI)) при помощи специальных гистологических сканеров, что открыло эпоху цифровой микроскопии, решающей проблему низкого качества получаемых снимков [11]. Технология WSI — своеобразный аналог технологии Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM), которая является широко распространенным стандартом анализа изображений в радиологии [12].
Среди преимуществ WSI-технологии можно выделить:
- наличие доступа ко всему цифровому слайду (сканируется гистологическое стекло целиком);
- разрешение изображений, полностью соответствующее возможностям современных микроскопов;
- основа для разработки и использования дополнительного программного        обеспечения с целью управления изображениями и их анализа;
- создание цифровых архивов гистологических изображений;
возможность одновременного просмотра изображений несколькими специалистами.
При описанных выше плюсах WSI-диагностики замедленное внедрение в рутинную практику патолога этой технологии происходит по следующим причинам:
- отсутствие универсальных стандартов для цифровой патологии;
- правовые барьеры;
- высокая стоимость хранения отсканированных гистологических препаратов;
- отсутствие желания работать с WSI со стороны патологов;
- технологические моменты (например, отсутствие интеграции программного    обеспечения (ПО) для анализа WSI с лабораторной информационной системой (ЛИС),    длительное время сканирования большого количества гистологических    препаратов и отсутствие автоматизации процесса);
- отсутствие интуитивно понятных пользовательских интерфейсов для работы    с цифровыми изображениями [10, 13].
Для решения последней из перечисленных проблем компания UNIM разработала собственный программный продукт. Это SAAS-платформа (software as a service) — платформа для дистанционного анализа оцифрованных гистологических препаратов. Платформа уже внедрена в некоторых лабораториях России, США, Европы.
Сегодня WSI-технологии широко применяются в образовательных и научно-исследовательских целях как в России, так и за рубежом [14]. Создание и развитие дистанционных образовательных проектов, которые позволяли бы врачам повышать свою квалификацию, развиваться в профессии без отрыва от работы, являются одними из главных направлений деятельности компаний — разработчиков ПО для телемедицины. В 2015 г. на базе платформы был проведен первый диагностический онлайн-конкурс «Окончательный диагноз» (Final diagnosis), в котором приняли участие более 250 патологов из разных городов России, а также Израиля, Казахстана, Белоруссии и Украины. Патологам было предложено установить диагнозы в 14 сложных случаях самых разных нозологий (опухоли костей, мягких тканей, женской половой системы, центральной нервной системы и др.). Конкурсные случаи были предоставлены и верифицированы врачами-патологоанатомами из Италии (Болонский университет) и Чехии (Biopticka Laborator s. r.o.). На базе этой платформы запущены регулярные образовательные проекты для врачей-патологов Pathology Puzzles, а также созданный совместно с RUSSCO междисциплинарный проект
Oncology Puzzles для патологов, онкологов и специалистов лучевой диагностики. В рамках Pathology Puzzles участникам предлагается не только поставить диагноз, но и полностью пояснить диагностическую стратегию. Модераторы раундов — узкоспециализированные патологи, которые предоставляют для диагностики гистологические препараты опухоли именно из своей области компетенции и помогают участникам выстроить путь к правильному диагнозу. Благодаря такому подходу врачи-патологоанатомы широкого профиля получают возможность:
- ознакомиться с редко встречающимися в их практике нозологиями;
- оценить различие дифференциальных подходов в зависимости от изучаемой области;
- задать вопросы по диагностическому пути патологам из специализированных центров и лабораторий.
На данный момент данная платформа нашей фирмы доступна в Интернете для любого патолога, онколога и врачей других профилей.

     Система поддержки принятия решений, машинное обучение

     Следующим этапом развития цифровой патологии в России является внедрение системы поддержки принятия решений для врача-патологоанатома. Такие системы будут базироваться на обучении нейронных сетей распознавать микроскопическую картину опухоли и предоставлять патологу несколько возможных нозологий для дифференциальной диагностики. В настоящее время есть некоторые затруднения с возможностью обучения нейронных сетей на базе WSI, связанные с большим размером отсканированных изображений (иногда до 10 гигабайт) и необходимостью предоставления большого количества изображений с одной нозологией [15]. Более простые пути обучения с применением фрагментов отсканированных изображений уже показали впечатляющие результаты, например, точность нейросети при распознавании гистологического типа немелкоклеточного рака легкого аналогична точности группы экспертов патологов в области патологии легких [16].

Существует два основных прикладных направления в анализе гистологических изображений:
Решение локальных задач, таких как подсчет экспрессии отдельных иммуногистохимических маркеров.
Создание систем, способных заменить врача на морфологическом этапе диагностики, устанавливая точный диагноз за счет компьютерного зрения.
В обоих направлениях находят широкое применение методы машинного обучения (Machine Learning (ML)). ML — это класс алгоритмов, способных настраивать свои внутренние параметры для решения конкретной задачи (процесс обучения).
Поскольку значительная часть работы по анализу патанатомии связана с обработкой гистологических снимков, естественно использование глубокого обучения (Deep Learning (DL)). DL — это подраздел машинного обучения, показывающий state-of-the-art результаты на многих задачах, в т. ч. на сегментации и классификации изображений.
Применительно к патологической анатомии в целом ряде задач бывает полезно сегментировать ткань на опухолевую и здоровую, а клетки — на положительно и отрицательно среагировавшие. Сегментация — это предсказание по входному изображению интересующей маски. Такая процедура позволяет подсчитать некоторые полезные для патолога признаки, например, долю клеток, находящихся в процессе митоза, площадь опухолевой ткани на срезе и т. д. Кроме того, современные архитектуры сверточных нейронных сетей дают возможность не только классифицировать ткань на опухолевую и здоровую, но и определить тип опухоли.
Неотъемлемой частью диагностики является анализ клинических данных (пола и возраста пациента, истории болезни, проведенного лечения). После предварительной предобработки такие данные могут использоваться совместно с гистологическими снимками для более точного определения заболевания. Выявление скрытых закономерностей — одно из основных преимуществ машинного обучения.
Результатом интеграции больших объемов клинических данных, данных цифровой патологии и аналитических возможностей современных компьютеров является появление нового направления в патологической анатомии и медицине — вычислительной патологии (computational pathology) [17]. Данная дисциплина подразумевает:
анализ электронных данных о пациенте (клинические, лабораторные, радиологические, патологоанатомические);
обработку полученных данных с выделением значимой информации о пациенте;
применение математической модели на молекулярном, индивидуальном и популяционном уровне для получения диагноза и предполагаемого прогноза;
выбор лучшей схемы лечения для конкретного
пациента;
предоставление полученного результата врачу в виде отчета [17].
Такая модель диагностического процесса возможна при широком внедрении в повседневную работу врача цифровых платформ, способных анализировать и накапливать большие объемы данных, что, несомненно, приведет к ускорению коллаборации между клиницистом и патологом.

    Заключение

     Таким образом, цифровая патология является динамично развивающейся новой перспективной областью науки, требующей для своего развития взаимодействия медицинских и технических специалистов. С каждым годом цифровая диагностика в патологической анатомии занимает все более уверенную позицию, начиная с единичных отдаленных консультаций по отсканированным гистологическим препаратам до появления отдельных патологоанатомических лабораторий, в которых диагностика осуществляется только цифровым методом. В настоящее время движение от традиционного способа диагностики к цифровой уже заметно на многих обучающих курсах или профессиональных конференциях, где для демонстрации микроскопической картины опухолей или других патологических состояний используются WSI-препараты. Разработка программных продуктов с применением методов ML для морфологической диагностики также повышает интерес патологов к оцифровке препаратов. Полный переход к цифровой диагностике в патологоанатомических лабораториях — лишь вопрос времени, и область рентгенологии, в которой это уже произошло, является очевидным примером.

Литература

1. Состояние и основные задачи развития патологоанатомической службы Российской Федерации: отраслевое статистическое исследование за 2016 год / под ред. Г. А. Франка. Минздрав России. М., 2017. 97 с. [Sostojanie i osnovnye zadachi razvitija patologo-anatomicheskoj sluzhby Rossijskoj Federacii: otraslevoe statisticheskoe issledovanie za 2016 god / pod red. G. A. Franka. Minzdrav Rossii. M., 2017. 97 s. (in Russian)].
2. Robboy S. J., Weintraub S., Horvath A. E. et al. Pathologist Workforce in the United States: I. Development of a Predictive Model to Examine Factors Influencing Supply // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2013. Vol. 137 (12). P. 1723–1732.
3. Состояние и основные задачи развития патологоанатомической службы Российской Федерации: отраслевое статистическое исследование за 2014 год / под ред. Г. А. Франка, Е. П. Какориной и И. Г. Никитина. Минздрав России. М., 2015. 236 с.[Sostojanie i osnovnye zadachi razvitija patologo-anatomicheskoj sluzhby Rossijskoj Federacii: otraslevoe statisticheskoe issledovanie za 2014 god / pod red. G. A. Franka, E. P. Kakorinoj i I. G. Nikitina, Minzdrav Rossii. M., 2015. 236 s. (in Russian)].
4. Sarewitz S. J. Subspecialization in Community Pathology Practice // Arch. Pathol. Lab. Med. 2014. Vol.138. P. 871–872.
5. Groppi D. E., Alexis C. E., Sugrue C. F., Bevis C. C. Consolidation of the North Shore–LIJ Health System Anatomic Pathology Services: The Challenge of Subspecialization, Operations, Quality Management, Staffing, and Education // American Journal of Clinical Pathology. 2013. Vol.140 (1). P. 20–30.
6. Raab S. S., Grzybicki D. M. Quality in Cancer Diagnosis // CA: A Cancer Journal for Clinicians, 60. P. 139–165. doi:10.3322/caac.20068.
7. Zhao C., Wu T., Ding X., Parwani A. International Telepathology Consultation: Three Years of Experience between the University of Pittsburgh Medical Center (UPMC) and KingMed Diagnostics in China // J. Pathol. Inform. 2015. Vol. 6. P. 63. doi: 10.4103/2153–3539.170650.
8. Arbiser Z. K., Folpe A. L., Sharon W. Weiss Consultative (Expert) Second Opinions in Soft Tissue Pathology: Analysis of Problem-Prone Diagnostic Situations [Электронный ресурс] // American Journal of Clinical Pathology. 2001. Vol. 116 (4). P. 473–476. URL: https://doi.org/10.1309/425H-NW4W-XC9A-005H (дата обращения: 13.12.2017).
9. Thway K., Wang J., Mubako T., Fisher C. Histopathological Diagnostic Discrepancies in Soft Tissue Tumours Referred to a Specialist Centre: Reassessment in the Era of Ancillary Molecular Diagnosis // Sarcoma. 2014. 2014:686902. doi:10.1155/2014/686902.
10. Pantanowitz L. Digital images and the future of digital pathology // J. Pathol. Inform. 2010. Vol. 1. P. 15. doi: 10.4103/2153–3539.68332.
11. Pantanowitz L., Valenstein P. N., Evans A. J. et al. Review of the current state of whole slide imaging in pathology // J. Pathol. Inform. 2011. Vol. 2. P. 36. doi: 10.4103/2153–3539.83746.
12. Rosslyn V. Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) Supplement 145: Whole Slide Microscopic Image IOD and SOP Classes [Электронный ресурс]. URL: ftp://medical.nema.org/medical/dicom/final/sup145_ft.pdf (дата обращения: 30.12.2017).
13. Guo H., Birsa J., Farahani N. et al. Digital pathology and anatomic pathology laboratory information system integration to support digital pathology sign-ou t// Journal of Pathology Informatics. 2016. Vol. 7. P. 23. doi: 10.4103/2153–3539.181767.
14. Pantanowitz L., Szymas J., Yagi Y., Wilbur D. Whole slide imaging for educational purposes // J. Pathol. Inform. 2012. Vol. 3. P. 46. doi: 10.4103/2153–3539.104908.
15. Chlipala E., Elin J., Eichhorn O. et al. Archival and retrieval in digital pathology systems [Электронный ресурс]. URL: https://digitalpathologyassociation.org/_data/files/Archival_and_Retrieval_in_Digital_Pathology_Systems.pdf (дата обращения: 10.12.2017).
16. Hou L., Samaras D., Kurc T. M. et al. Patch-based convolutional neural network for whole slide tissue image classification [Электронный ресурс] // Proc. IEEE Comput. Soc. Conf. Comput. Vis. Pattern Recognit. 2016. Jun-Ju 2016. P. 2424–2433. URL: http://arXiv.org/abs/1504.07947v5 (дата обращения: 01.12.2017).
17. Louis D. N., Feldman M., Carter A. B. et al. Computational Pathology: A Path Ahead [Электронный ресурс] // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2016. Vol. 140 (1). P. 41–50. URL: https://doi.org/10.5858/arpa.2015–0093-SA (дата обращения: 14.12.2017).

РМЖ «Медицинское обозрение» №6 от 30.08.2018

Авторы: Ремез А.И. 1 , Журавлев А.С. 1 , Фаттахов A.О. 1 , Павлова В.А. 1 1 ООО «ЮНИМ», Москва

Оригинальная статья опубликована на сайте РМЖ (Русский медицинский журнал): https://www.rmj.ru/articles/onkologiya/Cifrovaya_patologiya_vRossii_opyt_iperspektivy/#ixzz5SPJkvTjc